Ярина Плюс табл. п/о №28

Ярина Плюс табл. п/о №28
Упаковка может незначительно отличаться от изображения на фото!
Описание препарата

Внимание! Инструкция к препарату на сайте имеет информационное значение. Перед применением ознакомтесь с инструкцией производителя!

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЯРИНА® ПЛЮС

(YARINA® PLUS)

Склад:

діючі речовини: етинілестрадіол, дроспіренон, левомефолат кальцію;

1 упаковка містить 28 таблеток, вкритих оболонкою (21 таблетка оранжевого кольору і 7 таблеток світло-оранжевого кольору);

1 таблетка оранжевого кольору містить етинілестрадіолу 0,03 мг, дроспіренону 3 мг та левомефолату кальцію 0,451 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію карбокси-метилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат, гіпромелоза, макрогол 6000, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172);

1 таблетка світло-оранжевого кольору містить левомефолату кальцію 0,451 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію карбокси-метилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат, гіпромелоза, макрогол 6000, тальк, титану діоксид ( Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

- таблетки, вкриті оболонкою, які містять гормони, круглі, двоопуклі, оранжевого кольору, з одного боку яких витиснено «Y+» у правильному шестикутнику;

- таблетки, які містять лише левомефолат кальцію, вкриті оболонкою, круглі, двоопуклі, світло-оранжевого кольору, з одного боку яких витиснено «М+» у правильному шестикутнику.

Фармакотерапевтична група. Гормони статевих залоз та препарати, які застосовують при патології статевої сфери. Гормональні контрацептиви для системного застосування.

Код АТХ G03А A12.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Комбіновані оральні контрацептиви (КОК) знижують ризик вагітності головним чином шляхом пригнічення овуляції. Інші можливі механізми включають зміни характеру цервікального слизу, завдяки яким ускладнюється проникнення сперми, та зміни едометрія, що знижують імовірність імплантації.

Фармакодинамічні властивості

Дроспіренон – аналог спіронолактону, що має антимінералокортикоїдні та антиандрогенні властивості. Естрогенний компонент препарату ЯринаÒ Плюс – це етинілестрадіол.

Контрацептивна дія

Спеціальних досліджень фармакодинамічних властивостей препарату ЯринаÒ Плюс не проводили.

Фолатна добавка

У ході двох досліджень вивчали вплив препарату ЯринаÒ Плюс на рівень фолатів у плазмі та еритроцитах. У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні з активним контролем у паралельних групах порівнювалися рівні фолатів у плазмі та еритроцитах у жінок (пацієнток) зі США під час 24-тижневого лікування 3 мг дроспіренону/0,02 мг етинілестрадіолу (препарат «Джаз») + 0,451 мг кальцію левомефолату та під час лікування тільки препаратом «Джаз». Фармакодинамічний вплив на рівень фолатів у плазмі крові, в еритроцитах та на профіль циркулюючих метаболітів фолатів оцінювався протягом 24 тижнів лікування за допомогою 0,451 мг кальцію левомефолату або 0,4 мг фолієвої кислоти (еквімолярна доза 0,451 мг кальцію левомефолату) у комбінації з 3 мг дроспіренону/0,03 мг етинілестрадіолу (ЯринаÒ) з наступним немаскованим застосуванням впродовж 20 тижнів тільки препарату ЯринаÒ (фаза елімінації).

Фармакокінетика.

Препарати ЯринаÒ Плюс і Ярина є біоеквівалентними з огляду на дроспіренон та етинілестрадіол.

Абсолютна біодоступність дроспіренону при прийомі таблетки з вмістом тільки дроспіренону становить близько 76 %. Абсолютна біодоступність етинілестрадіолу – приблизно 40 %, що є результатом пресистемної кон’югації та ефекту першого проходження. Абсолютна біодоступність препарату ЯринаÒ Плюс, що містить комбінацію дроспіренону та етинілестрадіолу, стабілізовану бетадексу клатратом (молекулярний комплекс), не досліджувалась. Етинілестрадіол має однакову біодоступність при застосуванні у вигляді комплексу з бетадексу клатратом і при прийомі як вільного стероїду. Сироваткові концентрації дроспіренону та етинілестрадіолу досягають максимального рівня через 1-2 години після прийому препарату ЯринаÒ Плюс.

Фармакокінетика дроспіренону після прийому одноразових доз від 1 до 10 мг має дозозалежний характер. При щоденному застосуванні препарату «ЯринаÒ» рівноважна концентрація дроспіренону досягалась через 8 днів. Спостерігалося майже 2-3 кратне підвищення показників Сmax та AUC (0-24 години) у сироватці крові дроспіренону після багаторазового застосування препарату «ЯринаÒ» (див. таблицю 1).

Для етинілестрадіолу рівноважні умови спостерігалися протягом другої половини курсу лікування. При щоденному застосуванні препарату ЯринаÒ, показники сироваткового рівня Сmax та AUC (0-24 години) етинілестрадіолу підвищилися майже у 1,5-2 рази (див. таблицю 1).

Кальцію левомефолат за своєю структурою є ідентичним L-5-метилтетрагідрофолату (L-5-метил-ТГФ), метаболіту вітаміну В9. Середня початкова концентрація в осіб, які не вживають продукти, збагачені фолієвою кислотою, проте мають нормальний поживний раціон, становить 15 нмоль/л. При пероральному прийомі кальцію левомефолат абсорбується і накопичується в організмі. Максимальна концентрація у плазмі крові, що на 50 нмоль/л вище початкого рівня, досягається через 0,5-1,5 години після одноразового перорального прийому кальцію левомефолату в дозі 0,451 мг.

Рівноважні умови для загального рівня фолату у плазмі крові після прийому 0,451 мг кальцію левомефолату досягаються приблизно через 8-16 тижнів, залежно від показників початкового рівня. Рівноважна концентрація кальцію левомефолату в еритроцитах досягається дещо пізніше, що зумовлено довшим життєвим циклом еритроцитів - 120 днів.

Таблиця 1

Фармакокінетичні параметри препарату «Ярина®» (3 мг дроспіренону і 0,03 мг етинілестрадіолу)

Дроспіренон

Середні значення (%)

Курс/доба

Кількість пацієнтів

Сmax (нг/мл)

Tmax (год)

AUC(0-24год)

(нг*год/мл)

T1/2 (год)

1/1

12

36,9 (13)

1,7 (47)

288 (25)

Не застосовується

1/21

12

87,5 (59)

1,7 (20)

827 (23)

30,9 (44)

6/21

12

84,2 (19)

1,8 (19)

930 (19)

32,5 (38)

9/21

12

81,3 (19)

1,6 (38)

957 (23)

31,4 (39)

13/21

12

78,7 (18)

1,6 (26)

968 (24)

31,1 (36)

Етинілестрадіол

Середні значення (%)

Курс/доба

Кількість пацієнтів

Сmax (нг/мл)

Tmax (год)

AUC(0-24год)

(нг*год/мл)

T1/2 (год)

1/1

11

53,5 (43)

1,9 (45)

280 (87)

Не застосовується

1/21

11

92,1 (35)

1,5 (40)

461 (94)

Не застосовується

6/21

11

99,1 (45)

1,5 (47)

346 (74)

Не застосовується

9/21

11

87 (43)

1,5 (42)

485 (92)

Не застосовується

13/21

10

90,5 (45)

1,6 (38)

469 (83)

Не застосовується

Вплив їжі

Швидкість абсорбції дроспіренону та етинілестрадіолу після одноразового застосування препаратів, подібних до ЯринаÒ Плюс, була нижчою при прийомі після їжі (багатої на вміст жирів), при цьому середня сироваткова концентрація (Сmax) обох речовин знизилась майже на 40 %. Однак ступінь абсорбції дроспіренону залишився незмінним. Натомість ступінь абсорбції етинілестрадіолу зменшився майже на 20 % при застосуванні після їжі.

Вплив їжі на абсорбцію кальцію левомефолату при застосуванні препарату ЯринаÒ Плюс не вивчався.

Розподіл

Спад сироваткових концентрацій дроспіренону та етинілестрадіолу відбувається в два етапи. Уявний об’єм розподілу дроспіренону становить близько 4 л/кг, а етинілестрадіолу - близько 4-5 л/кг.

Дроспіренон не зв’язується з глобуліном, що зв’язує статеві гормони (ГЗСГ), або глобуліном, що зв’язує кортизол (ГЗК), однак зв’язування з іншими білками сироватки крові становить близько 97 %. Після багаторазового застосування протягом більше 3 курсів не відмічено жодних змін вільної фракції (за показниками мінімальної концентрації). Повідомляється, що етинілестрадіол активно, проте неспецифічно зв’язується з сироватковим альбуміном (близько 98,5 %) та стимулює підвищення сироваткових концентрацій як ГЗСГ, так і ГЗК. Такий вплив на ГЗСГ і ГЗК, зумовлений дією етинілестрадіолу, не змінювався при зміні доз дроспіренону в діапазоні 2-3 мг.

Повідомлялось про двофазну кінетику фолатів зі швидким та повільним оновленням їх запасів. Швидке оновлення запасів, яке, можливо, відображає нещодавно абсорбовані фолати, відповідає показнику кінцевого періоду напіввиведення, що становить приблизно 4-5 годин після одноразового перорального прийому кальцію левомефолату в дозі 0,451 мг. Для повільного оновлення запасів, що відображає метаболізм поліглютамату фолату, середній час утримання становить 100 днів або більше.

Метаболізм

Два основних метаболіти дроспіренону, виявлені у плазмі людини – це кислотна форма дроспіренону, що утворюється внаслідок розкриття лактонового кільця, та 4,5-дигідро-дроспіренон-3-сульфат, що є результатом редукції та наступного сульфування. Встановлено, що ці метаболіти є фармакологічно неактивними. Дроспіренон також зазнає окислювального метаболізму під дією CYP3A4.

Повідомлялось, що етинілестрадіол проходить значний пресистемний метаболізм у кишечнику і печінці. Метаболізм етинілестрадіолу та його окислювальних метаболітів відбувається переважно шляхом кон’югації з глюкуронідом або сульфатом. CYP3A4 в печінці відповідає за 2-гідроксилювання, що є основною реакцією окислення. 2-гідрокси метаболіт проходить подальшу трансформацію під час метилювання та глюкуронідації перед тим, як бути виведеним із сечею та калом.

L-5-метил-ТГФ – переважаюча сполука фолієвої кислоти в системі кровообігу, що транспортується за фізіологічних умов та під час застосування фолієвої кислоти і кальцію левомефолату.

Виведення

Сироваткова концентрація дроспіренону характеризується кінцевим періодом напіввиведення у фазі розподілу близько 30 годин як після одноразового, так і багаторазового застосування. Виведення з організму дроспіренону було майже повним через 10 днів, а виведені кількості виявились дещо вищими у калі, ніж у сечі. Дроспіренон проходить активний метаболізм, і з сечею та калом виділяються тільки незначні кількості незміненого дроспіренону. У сечі та калі виявлено щонайменше 20 різних метаболітів. Близько 38-47 % метаболітів у сечі - кон’югати з глюкуронідами та сульфатами. Майже 17-20 % метаболітів, виявлених у калі, виводилися у формі глюкуронідів та сульфатів.

Кінцевий період напіввиведення у фазі розподілу етинілестрадіолу становив, за повідомленнями, близько 24 годин. Етинілестрадіол не виводиться у незміненому вигляді. Етинілестрадіол виводиться із сечею та калом у формі кон’югатів з глюкуронідами та сульфатами і проходить ентерогепатичну циркуляцію.

L-5-метил-ТГФ виводиться з організму з сечею у формі незмінених фолатів і продуктів катаболізму та з калом у процесі двофазної кінетики.

Застосування в особливих групах пацієнток

Застосування дітям. Безпека та ефективність застосування препарату ЯринаÒ Плюс встановлена для жінок репродуктивного віку. Очікується, що препарат виявлятиме аналогічну ефективність у підлітків постпубертатного віку до 18 років та пацієнток віком від 18 років. Цей лікарський засіб не призначати до початку менструацій.

Застосування осібам літнього віку. Застосування препарату ЯринаÒ Плюс у жінок постклімактеричного віку не досліджували; препарат не призначають пацієнткам цієї групи.

Расові відмінності. Не відмічено клінічно значущих відмінностей фармакокінетичних властивостей дроспіренону або етинілестрадіолу у японок та представниць європеоїдної раси (віком 25-35 років) при щоденному застосуванні препарату із вмістом 3 мг дроспіренону/0,02 мг етинілестрадіолу протягом 21 доби. Спеціальні дослідження щодо особливостей в інших етнічних групах не проводились.

Порушення функції нирок. Препарат ЯринаÒ Плюс протипоказаний для застосування пацієнткам із порушенням функції нирок.

Вплив порушення функції нирок на фармакокінетичні властивості дроспіренону (в дозі 3 мг на добу протягом 14 днів) та вплив дроспіренону на концентрацію калію в сироватці вивчали у трьох окремих групах жінок (n =3D 28, вік 30-65). Всі особи перебували на дієті з низьким споживанням калію. Протягом дослідження 7 осіб продовжували приймати калійзберігаючі препарати для лікування їх основного захворювання. На 14-й день терапії дроспіреноном (рівноважний стан) сироваткові концентрації дроспіренону в групі з кліренсом креатиніну 50-79 мл/хв були аналогічними концентраціям в групі з кліренсом креатиніну ≥ 80 мл/хв. В осіб з кліренсом креатиніну 30 - 49 мл/хв сироваткові концентрації дроспіренону були в середньому на 37 % вищими, ніж у пацієнток з контрольної групи. При лікуванні дроспіреноном не відмічено жодного клінічно значущого впливу на рівень калію в сироватці крові. Незважаючи на те, що в дослідженні не спостерігалась гіперкаліємія, у 5 з 7 осіб, які продовжували застосування калійзберігаючих препаратів під час дослідження, середня сироваткова концентрація калію підвищилась до 0,33 мекв/л (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки. Препарат ЯринаÒ Плюс протипоказаний для застосування пацієнткам із хворобами печінки.

Середня експозиція дроспіренону у жінок із порушенням функції печінки помірного ступеня є майже втричі вищою за експозицію у жінок з нормальною функцією печінки. Препарат ЯринаÒ Плюс не досліджувався у жінок із тяжкими порушеннями функції печінки (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Медикаментозна взаємодія

Для отримання більш детальної інформації про взаємодію з гормональними контрацептивами або про можливі ферментні зміни слід переглянути інструкції для медичного застосування всіх препаратів, які призначають одночасно з цим лікарським засобом.

Вплив інших лікарських засобів на КОК.

Речовини, що знижують ефективність КОК. Лікарські засоби або фітопрепарати, що індукують певні ферменти, в тому числі CYP3A4, можуть знижувати ефективність КОК або посилювати проривні кровотечі.

Речовини, що підвищують концентрацію КОК у плазмі крові. При супутньому застосуванні аторвастатину та певних КОК, що містять етинілестрадіол, відмічається підвищення показників AUC етинілестрадіолу майже на 20 %. Аскорбінова кислота та ацетамінофен можуть призводити до збільшення концентрації етинілестрадіолу у плазмі крові, ймовірно, через пригнічення кон’югації. У ході клінічного дослідження з вивчення взаємодії препаратів, що проводи з участю 20 жінок передклімактеричного віку, при застосуванні 1 раз на добу таблеток із вмістом 3 мг дроспіренону і 0,02 мг етинілестрадіолу одночасно з потужним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом в дозі 200 мг двічі на добу протягом 10 днів відмічалось підвищення AUC (0-24) дроспіренону та етинілестрадіолу відповідно в 2,68 раза (90 % ДІ: 2,44, 2,95) та 1,4 раза (90 % ДІ: 1,31, 1,49). Показник Cmax зазнав 1,97-кратного підвищення (90 % ДІ: 1,79, 2,17) і 1,39-кратного підвищення (90 % ДІ: 1,28, 1,52) дроспіренону та етинілестрадіолу відповідно. Незважаючи на те, що не було відмічено жодного клінічно значущого впливу на безпеку або лабораторні показники, в тому числі рівень калію в сироватці крові, слід враховувати, що в цьому дослідженні суб’єкти вивчались лише протягом 10 днів. Клінічні наслідки прийому КОК із вмістом дроспіренону одночасно з безперервним застосуванням інгібітора CYP3A4/5 невідомі (див. розділ «Особливості застосування»).

Інгібітори протеази вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ)/вірусу гепатиту С (ВГС) та ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. У деяких випадках при одночасному застосуванні КОК з інгібіторами протеази ВІЛ/ВГС або ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази спостерігалися значні зміни (збільшення або зменшення) плазмової концентрації естрогену та прогестину.

Антибіотики. Є повідомлення про випадки настання вагітності під час застосування гормональних контрацептивів та антибіотиків, однак клінічні дослідження з вивчення фармакокінетичних властивостей не виявили стійкого впливу антибіотиків на концентрацію синтетичних стероїдів у плазмі крові.

Вплив КОК на інші препарати

КОК з вмістом етинілестрадіолу можуть пригнічувати метаболізм інших препаратів. Встановлено, що КОК значно знижують концентрацію ламотриджину у плазмі крові, імовірно, через індукування глюкуронування ламотриджину. Внаслідок цього можливе зменшення контролю над судомами, тому може потребуватись коригування дози ламотриджину. Для отримання більш детальної інформації про взаємодію з КОК або про можливі ферментні зміни перегляньте інструкції для медичного застосування всіх препаратів, які призначають одночасно з цим лікарським засобом.

В умовах in vitro етинілестрадіол є інгібітором зворотної дії стосовно ізоферментів CYP2C19, CYP1A1 i CYP1A2 та незворотним інгібітором ізоферментів CYP3A4/5, CYP2C8 i CYP2J2. Метаболізм дроспіренону та потенційний вплив дроспіренону на печінкові CYP-ферменти вивчали у дослідженнях in vitro та in vivo. У ході двох досліджень in vitro дроспіренон не виявляв впливу на метаболізм модельних субстратів CYP1A2 i CYP2D6, однак пригнічував метаболізм модельних субстратів CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2A4, при цьому найбільш чутливим ферментом був CYP2C19. Потенційний вплив дроспіренону на активність ізоферменту CYP2C19 вивчали у ході дослідження клінічної фармакокінетики із застосуванням омепразолу як маркерного субстрату. У ході дослідження за участю 24 жінок постклімактеричного віку (12 жінок із гомозиготним (дикого типу) генотипом CYP2C19 та 12 жінок із гетерозотним генотипом CYP2C19) при щоденному пероральному застосуванні дроспіренону в дозі 3 мг протягом 14 днів не відмічено впливу на кліренс омепразолу (40 мг, одноразова пероральна доза) та 5-гідроксиомепразолу, утвореного під дією CYP2C19. Крім того, не було виявлено жодного значного впливу дроспіренону на системний кліренс омепразолу сульфону, метаболіту, утвореного за допомогою CYP3A4. Ці результати свідчать, що дроспіренон не пригнічує CYP2C19 i CYP3A4 в умовах in vivo.

Було проведено два додаткових клінічних дослідження з вивчення медикаментозної взаємодії з використанням симвастатину та мідазоламу як маркерних субстратів для CYP3A4, у кожному з яких брали участь 24 здорові жінки постклімактеричного віку. Результати цих досліджень показали, що дроспіренон в рівноважній концентрації, досягнутій після його застосування в дозі 3 мг/добу, не виявляє впливу на фармакокінетичні властивості субстратів CYP3A4.

Жінки, які отримують замісну терапію гормонами щитоподібної залози, можуть потребувати вищих доз тиреоїдного гормону, оскільки на тлі застосування КОК сироваткова концентрація глобуліну, що зв’язує тиреоїдні гормони, зростає.

Взаємодія з препаратами, що можуть підвищувати сироватковий рівень калію. У жінок, які приймають препарат ЯринаÒ Плюс одночасно з іншими препаратами, що можуть підвищувати рівень калію в сироватці крові, існує імовірність зростання сироваткової концентрації калію (див. розділ «Особливості застосування»).

Було проведено дослідження з вивчення медикаментозної взаємодії, в якому порівнювали застосування дроспіренону 3 мг/естрадіолу 1 мг і плацебо у 24 жінок постклімактеричного віку з артеріальною гіпертензією помірного ступеня, що приймали еналапрілу малеат у дозі 10 мг двічі на добу. Рівень калію перевіряли у всіх учасниць дослідження через день протягом 2 тижнів. Середня сироваткова концентрація калію в групі, що отримувала дроспіренон/естрадіол, була на 0,22 мекв/л вищою відносно вихідного рівня у плацебо-групі. Крім цього, рівень калію в сироватці крові вимірювався в окремих часових точках протягом 24 годин на вихідному рівні та на 14-й день. Станом на 14-й день співвідношення між Cmax і AUC сироваткового рівня калію в групі, що отримувала дроспіренон/естрадіол, і плацебо-групі було відповідно 0,955 (90 % ДІ: 0,914, 0,999) і 1,010 (90 % ДІ: 0,944, 1,08). У жодної пацієнтки з обох груп лікування не відмічено розвитку гіперкаліємії (рівень калію в сироватці крові ˃ 5,5 мекв/л).

Вплив фолатів на інші препарати. Фолати, такі як фолієва кислота і левомефолат кальцію, можуть змінювати фармакокінетичні або фармакодинамічні властивості певних антифолатів (наприклад протиепілептичні засоби, метотрексат).

Вплив інших препаратів на фолати. Повідомлялось, що окремі препарати (метотрексат, сульфасалазин, холестирамін, протиепілептичні препарати) викликають зниження рівня фолатів.

Доклінічні дані з безпеки

У ході дослідження канцерогенності у тварин, що тривало 24 місяці, при пероральному застосуванні 10 мг/кг/день дроспіренону або 1+0,01, 3+0,03 та 10+0,1 мг/кг/день дроспіренону та етинілестрадіолу, що становило 0,1-2 кратну експозицію (AUC дроспіренону) у жінок, які отримують контрацептиви, визначили збільшення випадків розвитку карциноми гардерової залози у групі, що отримувала монотерапію високими дозами дроспіренону. У схожому дослідженні в іншого виду тварин при пероральному застосуванні 10 мг/кг/день дроспіренону або 0,3+0,003, 3+0,03 та 10+0,1 мг/кг/день дроспіренону та етинілестрадіолу, що становило 0,8-10 кратну експозицію у жінок, які отримують контрацептиви, визначали збільшення випадків розвитку доброякісних та загальної кількості (доброякісних та злоякісних) феохромацитом надниркових залоз у групі, що отримувала монотерапію високими дозами дроспіренону. Дослідження мутагенності дроспіренону, що були проведені in vivo та in vitro, не виявили свідчень мутагенної активності.

Довготривалих досліджень на тваринах для визначення канцерогенного потенціалу левомефолату не проводили. Дослідження мутагенності левомефолату, що були проведені in vivo та in vitro, не виявили свідчень мутагенної активності.

Клінічні характеристики.

Показання.

· Пероральна контрацепція.

Препарат ЯринаÒ Плюс призначений для застосування жінкам з метою запобігання вагітності.

· Забезпечення фолатного статусу.

Препарат ЯринаÒ Плюс призначати жінкам, які обрали пероральну контрацепцію як метод запобігання вагітності, для підвищення рівня фолатів з метою зменшення ризику виникнення дефекту нервової трубки.

Протипоказання.

Препарат Ярина® Плюс не призначати жінкам у разі наявності хоча б одного із нижчезазначених станів або захворювань.

· Порушення функції нирок.

· Недостатність кори надниркових залоз.

· Високий ризик розвитку артеріального або венозного тромбозу. До цієї категорії, зокрема, належать жінки, які:

- палять і мають вік понад 35 років (див. розділ «Особливості застосування»);

- мають тромбоз глибоких вен або тромбоемболію легеневої артерії (ТЕЛА), у тому числі в анамнезі (див. розділ «Особливості застосування»);

- мають цереброваскулярне захворювання (див. розділ «Особливості застосування»);

- хворі на ішемічну хворобу серця (див. розділ «Особливості застосування»);

- мають тромбогенні вади клапана серця або тромбогенні порушення серцевого ритму (наприклад підгострий бактеріальний ендокардит з ураженням клапана або фібриляція передсердь (див. розділ «Особливості застосування»));

- хворі на спадкову або набуту гіперкоагулопатію (див. розділ «Особливості застосування»);

- хворі на неконтрольовану артеріальну гіпертензію (див. розділ «Особливості застосування»);

- хворі на цукровий діабет із судинними ускладненнями (див. розділ «Особливості застосування»);

- страждають на головні болі з вогнищевими неврологічними симптомами або мігрені з аурою або без і мають вік понад 35 років (див. розділ «Особливості застосування»).

· Аномальна маткова кровотеча нез’ясованої етіології (див. розділ «Особливості застосування».

· Рак молочної залози або інші види раку, чутливі до естрогенів або прогестинів, у тому числі в анамнезі (див. розділ «Особливості застосування»).

· Пухлини печінки, доброякісні або злоякісні, або захворювання печінки (див. розділ «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози»).

· Вагітність (через відсутність потреби в застосуванні КОК протягом вагітності) (див. розділ «Особливості застосування», «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Для отримання більш детальної інформації про взаємодію з гормональними контрацептивами або про можливі ферментативні зміни перегляньте інструкції для медичного застосування всіх препаратів, що призначають одночасно з цим лікарським засобом.

Вплив інших препаратів на КОК

Речовини, що спричиняють зменшення ефективності КОК

Лікарські засоби та рослинні препарати, що індукують певні ферменти, в тому числі цитохром Р450 3А4 (CYP3A4), можуть знижувати ефективність КОК або посилювати проривні кровотечі. Препарати, які можуть зменшувати ефективність гормональних контрацептивів, включають: фенітоїн, барбітурати, карбамазепін, бозентан, фелбамат, гризеофульвін, окскарбазепін, рифампін, топірамат та лікарські засоби, що містять звіробій. Взаємодія оральних контрацептивів та інших лікарських засобів може призводити до проривної кровотечі та/або втрати ефективності контрацептиву. При терапії препаратами, що індукують ферменти, одночасно із застосуванням КОК альтернативний або додатковий методи контрацепції слід застосовувати протягом усього терміну лікування відповідним препаратом і ще протягом 28 днів після припинення його застосування для забезпечення повноцінної контрацепції.

Речовини, що спричиняють збільшення концентрації КОК у плазмі крові

При супутньому застосуванні аторвастатину та певних КОК, що містять етинілестрадіол, відмічається підвищення показників AUC етинілестрадіолу майже на 20 %. Аскорбінова кислота та ацетамінофен можуть призводити до збільшення концентрації етинілестрадіолу у плазмі крові, імовірно, через пригнічення кон’югації.

Супутнє застосування помірних або сильних інгібіторів CYP3A4, до яких належать азольні протигрибкові препарати (кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, флуконазол), верапаміл, макроліди (наприклад, кларитроміцин, еритроміцин), дилтіазем та грейпфрутовий сік, може спричиняти підвищення концентрації у плазмі крові естрогену або прогестину чи їх обох речовин. У клінічному дослідженні з вивчення взаємодії препаратів, що проводилося за участю жінок передклімактеричного віку, при застосуванні 1 раз на добу препарату, що містив 3 мг дроспіренону/0,02 мг етинілестрадіолу, одночасно з потужним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом у дозі 200 мг 2 рази на добу протягом 10 днів відмічалося помірне підвищення системної експозиції дроспіренону. Експозиція етинілестрадіолу збільшилася незначно (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Інгібітори протеази вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ)/вірусу гепатиту С (ВГС) та ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази

У деяких випадках при одночасному застосуванні КОК з інгібіторами протеази ВІЛ/ВГС або ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази спостерігалися значні зміни (збільшення або зменшення) плазмової концентрації естрогену та прогестину.

Антибактеріальні засоби

Є повідомлення про випадки настання вагітності під час застосування гормональних контрацептивів та антибіотиків, однак клінічні дослідження з вивчення фармакокінетичних властивостей не виявили стійкого впливу антибіотиків на концентрацію синтетичних стероїдів у плазмі крові.

Вплив КОК на інші препарати

КОК із вмістом етинілестрадіолу можуть пригнічувати метаболізм інших препаратів. Встановлено, що КОК значно знижують концентрацію ламотриджину в плазмі крові, імовірно, через індукування глюкуронування ламотриджину. Внаслідок цього можливе зменшення контролю над судомною активністю, тому може потребуватися корекція дози ламотриджину. Для отримання більш детальної інформації про взаємодію з КОК або про можливі ферментативні зміни слід переглянути інструкції для медичного застосування всіх препаратів, що призначаються одночасно з цим лікарським засобом.

КОК, що підвищують концентрацію ферментів цитохрому CYP450 у плазмі крові

У ході клінічних досліджень на тлі застосування гормональних контрацептивів із вмістом етинілестрадіолу підвищення концентрації субстратів CYP3А4 (наприклад, мідазолам) у плазмі крові було відсутнє або мало незначний ступінь, тоді як плазмові концентрації субстратів CYP2C19 (наприклад, омепразол та вориконазол) і субстратів CYP1A2 (наприклад, теофілін та тизанідин) могли підвищуватися у діапазоні від незначного до помірного ступеня.

Клінічні дослідження не вказують на наявність інгібіторного потенціалу у дроспіренону відносно CYP-ферментів людини при застосуванні у клінічно значущих концентраціях (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Жінки, які отримують замісну терапію гормонами щитоподібної залози, можуть потребувати вищих доз тиреоїдного гормону, оскільки на тлі застосування КОК сироваткова концентрація глобуліну, що зв’язує тиреоїдні гормони, зростає.

Взаємодія з препаратами, що можуть підвищувати сироватковий рівень калію

У жінок, які приймають препарат Ярина® Плюс одночасно з іншими препаратами, що можуть підвищувати рівень калію у сироватці крові, існує імовірність зростання сироваткової концентрації калію (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакологічні властивості»).

Вплив фолатів на інші лікарські засоби

Фолати можуть змінювати фармакокінетичні або фармакодинамічні властивості деяких препаратів-антифолатів, зокрема протиепілептичних засобів (наприклад фенітоїн), метотрексату або піриметаміну, що може призвести до зниження фармакологічного ефекту препаратів-антифолатів.

Вплив інших лікарських засобів на фолати

Повідомлялося, що окремі препарати викликають зниження рівня фолатів шляхом пригнічення ферменту дегідрофолатредуктази (наприклад, метотрексат та сульфасалазин), шляхом зменшення абсорбції фолатів (наприклад, холестирамін) або за допомогою невідомих механізмів (наприклад протиепілептичні препарати, такі як карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, примідон та вальпроєва кислота).

Вплив на результати лабораторних досліджень

Застосування контрацептивних стероїдів може впливати на результати певних лабораторних аналізів, зокрема це стосується факторів коагуляції, рівня ліпідів, толерантності до глюкози та зв’язуючих білків. Дроспіренон збільшує активність реніну та альдостерону у плазмі крові, що індукується його помірною антимінералокортикоїдною активністю. Фолати можуть приховувати дефіцит вітаміну В12 (див. розділ «Особливості застосування» та підрозділ «Вплив КОК на інші препарати» розділу «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особливості застосування.

Тромбоемболічні розлади та інші судинні захворювання

Застосування препарату Ярина® Плюс слід припинити в разі розвитку артеріальних або венозних тромбоемболічних ускладнень.

Виходячи з наявної інформації стосовно КОК, що містять дроспіренон і 0,03 мг етинілестрадіолу (препарат «Ярина®»), КОК із вмістом дроспіренону асоціюються з більшим ризиком розвитку венозної тромбоемболії (ВTE), ніж КОК, що містять левоноргестрел або інші прогестини. За даними епідеміологічних досліджень порівняння ризиків ВTE, можлива як повна відсутність будь-якого підвищення ризику, так і його збільшення в три рази. Перед початком застосування препарату Ярина® Плюс у жінки, яка раніше не застосовували КОК, та у жінки, яка переходить з іншого контрацептива, який не містить дроспіренон, слід оцінити всі ризики та переваги застосування КОК із вмістом дроспіренону з огляду на імовірність розвитку ВTE. Додатково до інших факторів, чрез яких застосування КОК є протипоказаним, до відомих факторів ризику ВTE належать паління, ожиріння та ВTE у сімейному анамнезі (див. розділ «Протипоказання»).

У ряді досліджень порівнювали ризик ВTE у жінок, які приймали препарат Ярина® (що містить 0,03 мг етинілестрадіолу і 3 мг дроспіренону), та у жінок, які застосовували інші КОК, у тому числі з левоноргестрелом. Результати досліджень, що проводили на вимогу або за сприяння регуляторних органів, узагальнені у таблиці 2.

Таблиця 2

Розрахункові дані (відносний ризик) розвитку венозної тромбоемболії у жінок, які отримують препарат Ярина®, порівняно з жінками, які приймають оральні контрацептиви з вмістом інших прогестинів

Епідеміологічне дослідження (автори, рік публікації)

Популяція дослідження

Препарат порівняння (всі препарати – низькодозовані КОК; вміст етинілестрадіолу становить ≤ 0,04 мг)

Відносний ризик (ВР)

(95% ДІ)

|||span/span|||3 Ingenix

(Seeger 2007)

Жінки, які розпочинають застосування

Всі КОК, що були наявні в США під час проведення дослідження|||span/span|||

ВР: 0,9

(0,5-1,6)

EURAS

(Dinger 2007)

Жінки, які розпочинають застосуванняа

Всі КОК, що були наявні в Європі під час проведення дослідженняс

Левоноргестрел/ЕЕ

ВР: 0,9

(0,6-1,4)

ВР: 1,0

(0,6-1,8)

Дослідження за фінансування FDA (2011)

Жінки, які не користувалися комбінованими гормональними контрацептивами щонайменше протягом попередніх 6 місяціва

Усі жінки, які застосовують комбіновані гормональні контрацептивиа

(в тому числі ті, які розпочинають та продовжують застосування комбінованого гормонального контрацептива, що вивчається в дослідженні)

Інші КОК, наявні під час проведення дослідженняd

Левоноргестрел/0,03 мг ЕЕ

Інші КОК, наявні під час проведення дослідженняd

Левоноргестрел/0,03 мг ЕЕ

ВР: 1,8

(1,3-2,4)

ВР: 1,6

(1,1-2,2)

ВР: 1,7

(1,4-2,1)

ВР: 1,5

(1,2-1,8)

а) в тому числі жінки, які не користувалися комбінованими гормональними контрацептивами щонайменше протягом попередніх 6 місяців

|||span/span|||) включаючи низькодозовані КОК, що містять такі прогестини: норгестимат, норетиндрон, левоноргестрел, дезогестрел, норгестрел, медроксипрогестерон або етинодіолу діацетат

с) включаючи низькодозовані КОК, що містять такі прогестини: левоноргестрел, дезогестрел, дієногест, хлормадинону ацетат, гестоден, ципротерону ацетат, норгестимат або норетиндрон

d) включаючи низькодозовані КОК, що містять такі прогестини: норгестимат, норетиндрон або левоноргестрел

Окрім вищенаведених «регуляторних досліджень», також проводили інші дослідження з різними цілями. Загалом було проведено два проспективних когортних дослідження (див. таблицю 2): постмаркетингове дослідження з вивчення безпеки (США) Ingenix (Seeger 2007) і Європейське постмаркетингове дослідження з вивчення безпеки EURAS (Європейське активне моніторингове дослідження) (Dinger 2007). У продовженні дослідження EURAS, Довготривалому активному моніторинговому дослідженні (LASS), не залучали додаткових осіб, а проводили подальшу оцінку ризику розвитку ВТЕ. Також було проведено три ретроспективних когортних дослідження: одне в США за фінансування FDA (див. таблицю 2), і два – в Данії (Lidegaard 2009, Lidegaard 2011). Окрім цього, було проведено два дослідження «випадок-контроль»: одне в Данії – аналітичне дослідження MEGA (van Hylckama Vlieg 2009) і одне в Німеччині (Dinger 2010). На додаток до цього проводилося два когортних дослідження типу «випадок-контроль», в яких оцінювався ризик розвитку нелетальної ідіопатичної ВТЕ: дослідження PharMetrics (Jick 2011) і дослідження GPRD (Parkin 2011). Результати всіх цих досліджень наведені на Мал. 1.

Малюнок 1. Ризик розвитку ВТЕ на тлі застосування препарату «Ярина®» та при застосуванні КОК, що містять левоноргестрел (скоригований ризик#)

Відношення ризиків відображені на логарифмічній шкалі; відношення ризиків

Перед применением ознакомьтесь с инструкцией и проконсультируйтесь с врачом
Самолечение может быть вредным для вашего здоровья