Екземестан-Віста таблетки вкриті оболонкою 25 мг №30, Сіндан Фарма

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування лікарського засобу

ЕКЗЕМЕСТАН-ВІСТА

(EXEMESTANE-VISTA)

Склад:

діюча речовина: екземестан;

1 таблетка містить екземестану 25 мг;

допоміжні речовини: повідон К30, натрію крохмальгліколят (тип А), целюлоза мікрокристалічна, тальк, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, полісорбат 80, крохмаль кукурудзяний, крохмаль прежелатинізований, Opadry II 85F18422 білий (спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: білі, круглі, вкриті плівковою оболонкою таблетки, з рівномірною поверхнею та непошкодженими краями.

Фармакотерапевтична група. Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Інгібітори ферментів. Код АТХ L02B G06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Екземестан є необоротним стероїдним інгібітором ароматази; за своєю структурою подібний до природної речовини андростендіону. У жінок у постменопаузі естрогени продукуються переважно шляхом перетворення андрогенів на естрогени під впливом ферменту ароматази у периферичних тканинах. Блокування утворення естрогенів шляхом інгібування ароматази є ефективним і селективним методом лікування гормонозалежного раку молочної залози в жінок у постменопаузі. У жінок у постменопаузі екземестан, починаючи з дози 5 мг, достовірно знижує концентрацію естрогенів у сироватці крові; максимальне зниження (> 90%) досягається при застосуванні дози 10–25 мг. У пацієнток у постменопаузі з діагнозом рак молочної залози, які отримували 25 мг препарату щоденно, загальний рівень ароматази знижувався на 98 %.

Екземестан не має прогестогенної та естрогенної активності. Невелика aндрогенна активність, ймовірно пов’язана з 17-гідродеривативом, спостерігалася головним чином при застосуванні препарату у високих дозах. У ході досліджень тривалого щоденного застосування екземестан не впливав на біосинтез таких гормонів, як кортизол або альдостерон, рівень яких змінювався перед або після тесту АСТН; цим була продемонстрована селективність стосовно інших ферментів, що беруть участь у гормональному обміні. У зв’язку з цим немає необхідності у замісній терапії глюкокортикоїдами та мінералокортикоїдами.

Незначне підвищення рівнів лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів у сироватці відзначається навіть при низьких дозах; цей ефект, однак, є очікуваним для препаратів цієї фармакологічної групи; ймовірно, він розвивається за принципом зворотного зв’язку на рівні гіпофіза: зниження концентрації естрогенів стимулює секрецію гіпофізом гонадотропінів (також і у жінок у постменопаузі).

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після перорального прийому екземестан швидко абсорбується. Доза, що поглинається зі шлунково-кишкового тракту, висока. Абсолютну біологічну доступність не встановлено, хоча розповсюдження повинно бути обмежено ефектом першого проходження. При одноразовому прийомі дози 25 мг після їди середній рівень у плазмі досягає максимуму через 2 години і дорівнює 17 нг/мл. Фармакокінетика екземестану є лінійною і не залежить від часу, при тривалому застосуванні кумуляції не спостерігалось. Кінцевий період напіввиведення препарату становить приблизно 24 години. Встановлено, що їжа покращує всмоктування: рівень у плазмі при цьому на 40 % вищий, ніж у пацієнток, які приймали препарат натще.

Розподіл

Об’єм розподілу екземестану великий. Зв’язування препарату з білками плазми становить приблизно 90 %, при цьому ступінь зв’язування не залежить від загальної концентрації. Екземестан і його метаболіти не зв’язуються з еритроцитами.

Метаболізм та екскреція

Екземестан метаболізується шляхом окиснення метиленової групи (6) за участю ізоферменту CYP 3А4 та/або шляхом відновлення 17-кетогрупи за участю альдокеторедуктази і подальшої кон’югації. Кліренс екземестану становить 500 л/год. Щодо інгібування ароматази ці метаболіти або неактивні, або менш активні, ніж вихідна сполука. Після перорального прийому одноразової дози екземестану, міченого радіоактивним ізотопом 14С, було встановлено, що елімінація препарату та його метаболітів в основному завершувалася протягом тижня, при цьому однакові частини дози виводились із сечею та з калом (40 %). 0,1 – 1 % радіоактивної дози виділявся із сечею у вигляді незміненого радіоактивно міченого екземестану.

Спеціальні групи

Вік. Будь-якої істотної кореляції між системним виділенням екземестану і віком не спостерігалося.

Ниркова недостатність. У пацієнтів із погіршенням функції нирок (CLcr

Враховуючи дані безпеки екземестану, регулювання дози не є необхідним.

Порушення функції печінки.

У пацієнтів з помірним або серйозним порушенням функції печінки системне виділення екземестану у 2-3 рази вище порівняно зі здоровими добровольцями. Враховуючи дані безпеки екземестану, регулювання дози не є необхідним.

Клінічні характеристики.

Показання. Ад’ювантна терапія у жінок з інвазивним раком молочної залози ранніх стадій з позитивною пробою на естрогенові рецептори у період постменопаузи після 2-3 років початкової ад’ювантної терапії тамоксифеном.

Лікування поширеного раку молочної залози у жінок з природнім чи індукованим постменопаузним статусом, у яких виявлено прогресування хвороби після терапії антиестрогенами. Не була продемонстрована ефективність у пацієнток з негативною пробою на естрогенові рецептори.

Протипоказання. Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Препарат також протипоказаний жінкам у пременопаузальному періоді, жінкам у період вагітності або годування груддю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Результати досліджень in vitro показали, що цей препарат метаболізується під впливом цитохрому Р450 (CYP) 3А4 та альдокеторедуктаз і не блокує жодного з основних CYP-ізоферментів. У ході клінічного фармакокінетичного дослідження було встановлено, що специфічне інгібування CYP 3А4 кетоконазолом не впливає на фармакокінетику екземестану.

При вивченні взаємодії рифампіцину, потужного індуктора CYP450, у дозі 600 мг на добу і екземестану в одноразовій дозі 25 мг AUC eкземестану зменшувався на 54 % і Cmax - на 41 %. Оскільки клінічне значення цього ефекту не досліджували, одночасне застосування препаратів, таких як рифампіцин, протисудомні засоби (наприклад фенітоїн і карбамазепін), та фітопрепаратів, що містять звіробій, який є індуктором CYP3A4, може зменшити ефективність екземестану.

Відсутній будь-який клінічний досвід щодо одночасного застосування екземестану з іншими протипухлинними препаратами.

Екземестан не слід застосовувати з лікарськими засобами, що містять естроген, оскільки при паралельному застосуванні вони чинять негативну фармакологічну дію.

Особливості застосування.

До початку лікування інгібіторами ароматази потрібно проводити оцінку рівнів 25-гідрокси вітаміну D в організмі, оскільки часто виникає тяжкий дефіцит, пов’язаний з ранніми стадіями раку молочної залози. Жінкам з дефіцитом вітаміну D необхідно отримувати додатково вітамін D.

Екземестан не слід призначати жінкам із пременопаузальним ендокринним статусом. Екземестан потрібно застосовувати з обережністю пацієнтам з порушенням функції печінки та нирок.

Враховуючи, що Екземестан-Віста є препаратом, який сильно знижує рівень естрогенів, можна очікувати зменшення мінеральної щільності кісток. Впродовж ад’ювантної терапії препаратом у жінок з остеопорозом або з ризиком його виникнення слід оцінити параметри мінеральної щільності кісток за допомогою денситометрії на початку лікування. За станом пацієнтів, які застосовують Екземестан-Віста, потрібно спостерігати, а при необхідності розпочати терапію остеопорозу.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Екземестан-Віста протипоказаний для застосування вагітним.

Екземестан-Віста не повинні застосовувати жінки, які годують груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Зареєстровані повідомлення про сонливість, астенію та запаморочення під час застосування препарату. Пацієнтам необхідно повідомити, що фізичні та/або розумові здібності, необхідні для керування різними механізмами, у т.ч. автотранспортом, можуть погіршуватися.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі пацієнти та пацієнти літнього віку

Рекомендована доза препарату Екземестан-Віста становить одну таблетку 25 мг щоденно після їди.

У пацієнток на ранніх стадіях раку молочної залози лікування препаратом Екземестан-Віста повинно продовжуватися до завершення п’ятирічної послідовної ад’ювантної гормональної терапії (тамоксифен, потім Екземестан-Віста) або до появи рецидиву пухлини.

У пацієнток зі поширеним раком молочної залози лікування препаратом Екземестан-Віста повинно продовжуватися, поки прогресія пухлини очевидна.

Для пацієнтів із печінковою або нирковою недостатністю корекція дози не потрібна.

Діти. Екземестан-Віста не рекомендується для застосування дітям.

Передозування.

Дані клінічних досліджень про застосування екземестану в разових дозах до 800 мг для здорових жінок-добровольців та до 600 мг – жінкам в період постменопаузи зі злоякісним раком молочної залози свідчать про добру переносимість цих доз. Одноразова доза екземестану, що може спричинити появу небезпечних для життя симптомів, не встановлена. В дослідженнях на тваринах летальність спостерігали після введення одноразових доз, еквівалентних 2000 і 4000 рекомендованих людських доз в мг/м2. Специфічних антидотів при передозуванні не існує, слід проводити симптоматичне лікування. Показані загальні підтримуючі заходи, включаючи постійний моніторинг показників життєдіяльності організму і ретельне спостереження за станом здоров’я пацієнта.

Побічні реакції.

В клінічних дослідженнях із застосуванням стандартної дози екземестану 25 мг/добу пацієнти зазвичай добре переносили препарат. Побічні ефекти в більшості випадків були легкими або помірними за тяжкістю.

Серед хворих на рак молочної залози на ранній стадії, що отримували ад’ювантне лікування екземестаном після початкової ад’ювантної терапії тамоксифеном, рівень передчасного вибування з дослідження через прояв побічних ефектів склав 7,4%. Серед найпоширеніших побічних реакцій реєстрували припливи (22%), артралгію (18%) та втомлюваність (16%).

Серед загальної групи хворих зі злоякісним раком молочної залози рівень передчасного вибування з дослідження через прояв побічних ефектів склав 2,8%. Найпоширенішими побічними реакціями були припливи (14%) та нудота (12%).

Більшість побічних реакцій, зокрема припливи, є нормальними фармакологічними наслідками дефіциту естрогенів.

Зафіксовані побічні реакції зазначені нижче за класами систем органів та частотою.

За частотою побічні реакції розподілені на такі категорії:

дуже часто (≥1/10)

часто (від ≥1/100 до

нечасто (від ≥1/1000 до

рідко (від ≥1/10000 до

дуже рідко (≤1/10000)

невідомо (неможливо оцінити на основі наявних даних)

Порушення з боку метаболізму та харчування

Часто: анорексія.

Психічні розлади

Дуже часто: безсоння.

Часто: депресія.

Порушення з боку нервової системи

Дуже часто: головний біль.

Часто: запаморочення, зап’ястний тунельний синдром.

Нечасто: сонливість.

Порушення з боку судинної системи

Дуже часто: припливи.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто: нудота.

Часто: біль у животі, блювання, запор, диспепсія, діарея.

Порушення з боку шкіри та підшкірної тканини

Дуже часто: підвищене потовиділення.

Часто: висип, алопеція.

Порушення з боку кістково-м’язової системи

Дуже часто: біль у суглобах та м’язово-скелетний біль (включаючи артралгію та меншою мірою біль у кінцівках, спині, остеоартрит, артрит, міалгію, скутість суглобів).

Часто: остеопороз, переломи.

Загальні порушення та реакції в місці введення

Дуже часто: стомлюваність.

Часто: біль, периферичні набряки.

Нечасто: астенія.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи

У пацієнтів зі злоякісним раком молочної залози рідко повідомляли про появу тромбоцитопенії та лейкопенії. Поодинокі випадки зниження кількості лімфоцитів відзначалися приблизно у 20% хворих, що приймали екземестан, особливо у пацієнтів з існуючою лімфопенією; однак середня кількість лімфоцитів у цих пацієнтів суттєво не змінювалася протягом достатньо тривалого періоду часу, а також не відзначалося підвищення захворюваності на вірусні інфекції. Ці ефекти не спостерігалися у хворих, які отримували лікування з приводу раку молочної залози на ранніх стадіях.

Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів

Спостерігалося підвищення рівня досліджуваних параметрів печінкової функції, включаючи ферменти, білірубін, лужну фосфатазу.

В таблиці нижче наведена частота передбачуваних побічних ефектів та захворювань, що незалежно від походження спостерігалися під час дослідження у пацієнтів з раком молочної залози на ранніх стадіях, які отримували досліджуване лікування. Також врахований 30-денний період після відміни досліджуваної терапії.

В дослідженнях раку молочної залози на ранніх стадіях частота ішемічних серцевих подій в групах екземестану та тамоксифену становила 4,5% і 4,2% відповідно. Не зафіксовано суттєвої різниці між цими варіантами лікування для будь-якого окремого серцево-судинного явища, включаючи гіпертензію (9,9% проти 8,4%), інфаркт міокарда (0,6% проти 0,2%) та серцеву недостатність (1,1% проти 0,7%).

В дослідженнях раку молочної залози на ранніх стадіях в групах лікування екземестану відмічали більшу поширеність гіперхолестеринемії у порівнянні з тамоксифеном (3,7% проти 2,1%).

В окремому подвійному сліпому рандомізованому дослідженні серед жінок в постменопаузальному періоді з раком молочної залози на ранніх стадіях, що отримували екземестан (N=3D73) або плацебо (N=3D73) протягом 24 місяців, терапія екземестаном призводила до середнього зниження сироваткового холестерину ЛПВЩ на 7-9%. В групі плацебо цей показник збільшився на 1%. Також в групі екземестану зафіксовано зменшення рівня аполіпопротеїну А1 на 5-6% у порівнянні з результатом 0-2% групи плацебо. Вплив лікування на інші ліпідні показники (загальний холестерин, холестерин ЛПНЩ, тригліцериди, аполіпопротеїн-В та ліпопротеїн-а) був фактично однаковий в обох групах лікування. Клінічна значущість отриманих результатів не встановлена.

В дослідженнях раку молочної залози на ранніх стадіях у групі лікування екземестаном порівняно з плацебо зареєстровано вищу частоту виникнення виразкової хвороби шлунка (0,7% проти

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 ºС.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері. По 3 або 10 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Сіндан Фарма С.Р.Л/ S.C.Sindan-Pharma S.R.L.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

бул. Іона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румунія/

B-dul Ion Mihalache nr. 11, sector 1, Bucuresti, cod 011171, Romania.